《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案(草案征求意見稿)》(下稱“修正案草案”)發(fā)布，以鼓勵創(chuàng)新為核心的審評審批改革措施進入立法步伐。

草案引入藥品上市許可持有人(MAH)這一核心制度，改革和優(yōu)化臨床試驗和上市許可管理，取消GMP、GSP認證改為動態(tài)檢查，建立職業(yè)化檢查員制度，強化上市許可持有人全生命周期法律責任，落實責任到人的監(jiān)管理念，建立處罰到人的法律責任追究機制，引入了資格罰、禁業(yè)罰、刑事責任等法律責任條款。

在此基礎之上，草案仍有條款需要完善或明確。

第一，關(guān)于藥品上市許可與進口藥品注冊的關(guān)系，進口藥品注冊證持有者與境外MAH的關(guān)系如何?境外生產(chǎn)企業(yè)或場地的監(jiān)管怎樣進行?進口藥品MAH如何在標簽和說明書中標注?

第二，原料藥改為關(guān)聯(lián)審評后，其監(jiān)管方式有何變化?原料藥和輔料是否建立前置性自愿DMF制度?是否進行延伸檢查?原輔料檢查結(jié)果對上市許可有無影響?

第三，臨床試驗倫理審查提前至臨床試驗申請前，但倫理委員會的法律責任尚缺乏法律規(guī)定。草案修改主要針對《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(下稱《創(chuàng)新意見》)和當前審評審批改革的緊迫任務，并非全面修訂。草案又是突破性的，發(fā)布后，藥品上市許可持有人制度將在全國推行，藥品監(jiān)管理念和監(jiān)管機制進入深刻變革期，我國醫(yī)藥行業(yè)和產(chǎn)業(yè)迎來重大發(fā)展機遇。(沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任、教授 楊悅)

草案內(nèi)容重點摘：1.明晰責任主體是持證人，對全生命周期管理負責;2.行政透明化、程序化和事權(quán)分級;3.建立GXPs體系，GLP強制，其他規(guī)范，高效的動態(tài)檢查將成常態(tài)，進一步強化企業(yè)質(zhì)量管理體系;4.注冊分類與國際接軌;5.臨床試驗全面等同ICH;6.生產(chǎn)持證人制度;7.實施DMF和關(guān)聯(lián)審評;8.推橙皮書、專利鏈接、數(shù)據(jù)保護;9.CFDA有權(quán)參與市場價值評估;10.文件內(nèi)容制定專業(yè)水平高。(華中科技大學同濟醫(yī)學院藥品政策與管理研究中心、《醫(yī)學與社會》編輯部主任 陳昊)

六面觀“藥”

1.《中華人民共和國藥品管理法》不同于行業(yè)其他屬于部門的法規(guī)，此法的實施涉及所有有關(guān)部門行業(yè)，由CFDA先發(fā)布該法的修正案(草案征求意見稿)廣泛征求意見，以保證《藥品管理法》的權(quán)威與完整性非常必要。

2.此征求意見稿在《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》后公示，既有頂層設計權(quán)威性的支持，又在一定意義上是對此一文件的鞏固和完善。

3.修正案草案將原三十一條修改為：“生產(chǎn)藥品，須經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，并發(fā)給藥品批準文號;但是，生產(chǎn)沒有實施批準文號管理的中藥材和中藥飲片除外。實施批準文號管理的中藥材、中藥飲片品種目錄由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院中醫(yī)藥管理部門制定。”眾所周知，中藥材屬于農(nóng)副產(chǎn)品的確無法制定批準文號，而沒有批準文號管理的中藥飲片(這可能是指用于生產(chǎn)中成藥的原料)要與能進入醫(yī)院且不占藥占比的中藥飲片有一定的界定，否則難以區(qū)分管理，可能造成混亂。

4.修正案草案第三十一條指出：“生產(chǎn)藥品所需的原料藥、輔料，由國務院藥品監(jiān)督管理部門審批藥品時一并審批。”而《創(chuàng)新意見》提及，“(十二)實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發(fā)放原料藥批準文號，經(jīng)關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質(zhì)量標準在指定平臺公示，供相關(guān)企業(yè)選擇。”。修正案里沒有此說法，建議對“不再發(fā)放原料藥批準文號”有一個準確的詮釋或指定范疇。藥法修正案中沒有提及對包裝材料的關(guān)聯(lián)審批，建議明確。而對于原料藥、藥用輔料和包裝材料，如何在審批藥品注冊申請時一并審評審批，也需要明確。

5.實施MAH是一項新的嘗試，是與國際接軌、有利于我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的大好事。MAH的實施有可能會使得一些企業(yè)整體搬遷、兼并重組發(fā)生、集團公司調(diào)配整合、研發(fā)機構(gòu)與所屬企業(yè)整合等情況發(fā)生，由此引發(fā)我國醫(yī)藥工業(yè)出現(xiàn)質(zhì)的變化。鑒于此，草案明確了藥品上市許可持有人的責、權(quán)、利是非常正確的。上市許可制要把質(zhì)量管理體系覆蓋全市場放在第一條，絕對不能說質(zhì)量管理體系和安全體系只在廠門里;上市許可制的情況下，企業(yè)要建立全生命周期的質(zhì)量管理體系，由此，避免同質(zhì)化競爭的再次發(fā)生;避免因價格競爭而導致藥品質(zhì)量良莠不齊的現(xiàn)象再生;杜絕生產(chǎn)過程中偷工減料的事件發(fā)生。另一方面，對境外的MAH如何管理，行業(yè)需要更多指引。

6.GMP、GSP將作為事中、事后管理的措施，轉(zhuǎn)為持續(xù)合規(guī)狀態(tài)，加強飛檢力度，實行動態(tài)管理，強化企業(yè)的質(zhì)量體系，使制藥企業(yè)與經(jīng)營企業(yè)始終處于高度規(guī)范狀態(tài)，有利于行業(yè)的健康發(fā)展。(國藥控股高級顧問 干榮富)

靜待配套政策花開，并能周期性修訂  此次的《藥品管理法》只是局部修改，對法律篇章結(jié)構(gòu)調(diào)整、藥品定義和分類、藥品全鏈條和全生命周期管理、監(jiān)管措施細化等暫未涉及。企業(yè)普遍對于取消藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范認證制度許可事項(第十條、第十六條)如何落地高度關(guān)注?？梢哉f是即高興又仿徨。行業(yè)監(jiān)管政策頻出，配套政策后續(xù)還會不斷出臺，如果配套細則較粗的話，各方人士可能會有多種解讀，容易讓相關(guān)企業(yè)無所適從。望行政部門充分論證，成型出臺，并能繼續(xù)做周期性修訂。(百家匯精準醫(yī)療投資控股集團常務副總裁 田家倫)

藥品研制中的倫理管理達到新高度  草案中增加了研制新藥必須首先經(jīng)過倫理委員會審查同意之后， 才能進行臨床試驗的規(guī)定，這說明我國在藥品管理中對醫(yī)學倫理學的認識達到了新的高度，給予應有的重視。實施這個制度，有利于核查藥品研制之中臨床試驗方案是否合乎道德，確保受試者的安全、健康，使其合法權(quán)益受到保護，進而通過總結(jié)實踐經(jīng)驗，完善我國藥品研制中的倫理管理。(江西省食品藥品監(jiān)督管理局副巡視員 黃富強)

MAH大步走   上市許可持有人制度的實施，將引發(fā)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從政策法規(guī)到組織架構(gòu)、管理方式的巨大變革，也是這次藥法修訂的最大亮點。(中國化學制藥工業(yè)協(xié)會執(zhí)行會長 潘廣成)

草案總結(jié)了藥品上市許可持有人制度試點經(jīng)驗，全面落實這一制度。一是明確國家實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔法律責任。二是在“藥品管理”中增加藥品上市許可持有人的相關(guān)內(nèi)容，明確取得藥品批準文號的申請人為藥品上市許可持有人，藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)經(jīng)營藥品，也可以委托他人生產(chǎn)經(jīng)營。藥品上市許可持有人對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、不良反應報告等承擔全部法律責任，境外藥品上市許可持有人還應當指定代理人共同承擔法律責任;藥品上市許可持有人為藥品再評價的責任主體。三是在相關(guān)法律義務和法律責任條款中相應增加藥品上市許可持有人。實施MAH是大勢，我國的藥品管理制度逐步與國際接軌，通過鼓勵創(chuàng)新將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，圍繞研發(fā)到上市，全程可追溯。特別是在信息化新時代，對于大數(shù)據(jù)的監(jiān)管，也是改革一大亮點。此一機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可持有人對公眾負責，有利于生產(chǎn)廠自身水平的提高，利于整個行業(yè)水平的提高。(國藥控股 黃麗君)

細讀修正案草案，字里行間不禁為主管部門依法辦事的態(tài)度和為改革提速的效率點贊!

本次修正案最大的亮點是藥品上市許可持有人制度寫入藥品監(jiān)管這一根本大法。我們知道，MAH試點實施是國務院辦公廳于2016年6月發(fā)布的，原計劃是試點至2018年底，現(xiàn)在才一年多光景，很快寫入藥法，可見前期試點效果非常顯著，目標清晰。其他內(nèi)容(比如臨床備案、關(guān)聯(lián)審評、藥品檢查員制度等)，無一不是近兩年的改革舉措，這些內(nèi)容均納入《藥品管理法》，表明改革舉措的一致性且強化了延續(xù)性?？梢灶A見，未來中國的藥品質(zhì)量和新藥研發(fā)水平將得到飛躍，改革成果終將惠及每一位患者。(深圳市藥欣生物華力康科技有限公司 陳順 畢立軍)

擼起袖子加油創(chuàng)新  10月23日，CFDA一日推出兩大重磅法規(guī)，如同冰凌消融，大河滔滔、百舸爭流的研發(fā)創(chuàng)新局面真的到來了!此刻思緒萬千，逝去的時光扼腕痛惜，而來者猶可追，擼起袖子加油干吧!  本輪草案亮點在于：

一、與國際規(guī)則接軌，全面實施上市許可人制度。MAH有利于產(chǎn)業(yè)資源合理調(diào)配，杜絕重復建設，促進行業(yè)更合理分工，促進創(chuàng)新發(fā)展，是國際上多年實施的良政，也是業(yè)內(nèi)有識之士多年呼吁的結(jié)果，經(jīng)過一段時間的試點，行業(yè)更充分認識到它的合理性和必要性;同時，引入與《橙皮書》相對應的藥品上市目錄集;引入一系列ICH成員廣泛接受的藥品分類規(guī)則和國際通用的技術(shù)指導原則;對申報資料采用通用技術(shù)文檔(CTD)管理;引入國際普編接受的概念或做法：如有條件批準/治療尚無有效治療手段疾病的藥物/藥物延展試驗/上市后承諾/變更管理和年度報告制度/專利鏈接制度及補償制度/數(shù)據(jù)保護措施等等。

二、明確了企業(yè)責任主體。MAH可以不用自建工廠而可以委托生產(chǎn)和經(jīng)營，這樣可以輕資產(chǎn)運作，將有限的資金投入創(chuàng)新領域。當然，MAH需對臨床前、臨床、生產(chǎn)、經(jīng)營、不良反應報告等承擔法律責任，并須建立質(zhì)量體系、購買保險及證明賠償能力、承擔賠償義務等。

三、落實行政審批制度改革。如臨床機構(gòu)由認證改備案、臨床試驗審批簡化路徑，由明示許可改默示許可，取消GMP、GSP，原、輔料改關(guān)聯(lián)審評等。

四、藥品注冊明確了臨床需求導向。限制注射劑間沒有臨床價值的改劑型等。

五、加強監(jiān)督和處罰。國家建立職業(yè)化的藥品檢查員制度，加強現(xiàn)場檢查和全生命周期的監(jiān)督檢查。

這是一整套組合拳，將大大促進和保護創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者的研發(fā)熱情。當然，還有一些問題須解決：

首先，相關(guān)法規(guī)還需盡快出臺，相應的各類操作指南等配套措施等的修改須跟上和落實。包括藥品具體分類要求及其申報資料要求、原料藥、藥用輔料和包裝材料信息登記的程序和要求、專利鏈接的相關(guān)制度、接受境外試驗數(shù)據(jù)管理規(guī)定、藥品試驗數(shù)據(jù)保護相關(guān)規(guī)定和要求、對創(chuàng)新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功的申請人提交的自行取得且未披露的試驗數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，實行數(shù)據(jù)保護，數(shù)據(jù)保護的具體管理要求、非處方藥技術(shù)審評的指導原則以及已上市處方藥轉(zhuǎn)化為非處方藥的程序和技術(shù)要求、藥品注冊特殊審批程序的時限要求。這些內(nèi)容另行制定還需時日，期待盡快。

其次，藥品、器械MAH的落地還需政策配套。

再次，有些改革可以更徹底。例如關(guān)聯(lián)審評做為DMF的過渡政策，不如DMF系統(tǒng)和完善和及時，缺乏完整數(shù)據(jù)庫動態(tài)管理和變更管理的一整套信息處理系統(tǒng)，在不再批準原料藥以后，現(xiàn)有的原料批文更加稀缺，在近期會加重壟斷勢頭，亟待解決。

還有，為鼓勵創(chuàng)新，相關(guān)部委聯(lián)動配合措施需出臺，如創(chuàng)新藥的醫(yī)保支持、通過一致性評價產(chǎn)品的價格保護等。

另外，藥物警戒系統(tǒng)的研究和建立在本輪改革中未能體現(xiàn)和加強，事實上，臨床上仍存在大量藥物濫用、錯用現(xiàn)象，藥源性疾病、利益驅(qū)動下的不合理用藥現(xiàn)象仍嚴重存在，需要國家層面、社會慈善機構(gòu)、科研機構(gòu)從上市后臨床及致病機理方面，以及應用的安全性、有效性方面再評價，這個系統(tǒng)仍未形成。例如有些成藥處方中含有較大量重金屬、烏頭堿、馬兜鈴酸等明確毒性成份的仍大量應用，化藥中也存在需要從多方面開展廣泛研究和警示的品種，需客觀公正地提供臨床更加安全有效的藥物。最后，一些限速環(huán)節(jié)如“遺傳辦”審評制度改革建議配套推進。(南京濟群醫(yī)藥科技股份有限公司董事長、中國藥科大學產(chǎn)業(yè)教授 李戰(zhàn))

制藥企業(yè)開啟“后藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范時代”   草案將前一時期在業(yè)內(nèi)形成共識的改革舉措寫入法律，體現(xiàn)了最高監(jiān)管層的務實和效率，現(xiàn)僅就刪除GMP認證行政許可事項談幾點建議。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)從局部試行到全面試行，從試行到兩版正式推動，前后經(jīng)過近三十年時間。毋庸置疑，GMP對推動中國藥企產(chǎn)品質(zhì)量升級換代起到了不可替代的作用，但執(zhí)行中我們也看到一些問題，在此不贅述。當下，藥法中刪除GMP認證行政許可事項并不意味著制藥企業(yè)不要遵守GMP標準，而是依然要遵守。中國制藥產(chǎn)業(yè)將從藥法修正案生效后進入后GMP時代。后GMP時代藥企如何管理全生命周期的藥品質(zhì)量，對制藥企業(yè)和監(jiān)管部門都是嚴峻的考驗。建議在新修訂的《藥品管理法》中概要闡述后GMP時代具體如何監(jiān)管的問題，指導制藥企業(yè)完成平穩(wěn)過渡。同時，盡快完成藥品全生命周期管理辦法的制定工作，讓所有制藥企業(yè)和監(jiān)管層共同遵守。制藥企業(yè)方面，必須盡快完成后GMP時代質(zhì)量管理的規(guī)劃，適應藥品全生命周期管理和藥品上市許可持有人制度實施的新現(xiàn)實。(時代方略首席咨詢顧問 杜臣)